PAUTA DEL PROCEDIMIENTO ADMINISTRATIVO A SEGUIR EN LA REALIZACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE MEDICAMENTOS HUÉRFANOS EN PEDIATRÍA.

Índice

1. Introducción
2. Concepto
3. Elementos que intervienen en un ensayo clínico.
3.1 Promotor, investigador principal, monitor
3.2 Sujeto del ensayo clínico y número de sujetos que participan en el mismo.
3.3 Producto objeto de ensayo clínico.
4. Procedimiento para la realización de ensayos clínicos.
4.1. Elaboración y aprobación del protocolo del ensayo clínico.
4.2. Seguimiento de las Buenas Prácticas Clínicas.
4.3. Protección de los derechos fundamentales de las personas.
4.3.1. Derechos fundamentales de la persona.
4.3.1.1. Derecho a la intimidad personal.
4.3.2. Postulados éticos.
4.3.2.1. Consentimiento informado.
4.3.2.2. Comité Ético de Investigación Clínica.
5. Compensaciones económicas.
6. Responsabilidad en la realización del ensayo clínico.
7. Comunicación de efectos adversos.
8. Muestras para investigación clínica.
9. Autorización de un ensayo clínico.
10. Informes.
11. Responsabilidad en el archivo de la documentación.
12. Financiación.
13. Publicaciones.
14. Modificación en los protocolos de un ensayo clínico.
15. Suspensión de un ensayo clínico autorizado.

1. Introducción

La Declaración Universal de los Derechos humanos de 10 de diciembre de 1948 dispone que:

"La maternidad y la infancia tienen derecho a cuidados y asistencia especiales. Todos los niños, nacidos de matrimonio o fuera de matrimonio, tienen derecho a igual protección social" (Artículo 25.2).

El 20 de noviembre de 1989 se aprueba la Convención sobre los derechos del niño.

La Constitución Española regula también los derechos y deberes fundamentales de los ciudadanos; en el artículo 10 establece:

"1. La dignidad de la persona, los derechos inviolables que le son inherentes, el libre desarrollo de la personalidad, el respeto a la ley y a los derechos de los demás son fundamento del orden político y de la paz social.
2. Las normas relativas a los derechos fundamentales y a las libertades que la Constitución reconoce se interpretarán de conformidad con la Declaración Universal de Derechos Humanos y los tratados y acuerdos internacionales sobre las mismas materias ratificados por España".

Los ensayos clínicos seguirán los preceptos establecidos en:

- El Código de Nuremberg de 1949.
- La Declaración de Helsinki, adoptada en por 18ª Asamblea Médica Mundial, junio 1964, en la que se establecen las recomendaciones para orientar a los médicos que realizan investigaciones biomédica en seres humanos. Esta declaración ha sido enmendada en diversas ocasiones:
1975: 29ª A.M.M. , Tokio, octubre.
1983: 35ª A.M.M., Venecia, octubre.
1989: 41ª A.M.M. Hong Kong, septiembre.
1996: 48ª A.M.M. Somerset West, Sudáfrica, octubre.
2000: 52ª A.M.M. Edinburgh, Escocia, octubre.

- El Convenio para la protección de los derechos humanos y la dignidad del ser humano con respecto a las aplicaciones de la Biología y la Medicina (Convenio relativo a los derechos humanos y la biomedicina), hecho en Oviedo el 4 de abril de 1997 y firmado en España el Instrumento de ratificación el 23 de julio de 1999 (BOE de 11 de noviembre).

El artículo 43 de la Constitución Española reconoce el derecho a la protección de la salud y establece que:
"...
Compete a los poderes públicos organizar y tutelar la salud pública a través de medidas preventivas y de las prestaciones y servicios necesarios. La ley establecerá los derechos y deberes de todos al respecto".

Por tanto, los ensayos clínicos en general y en concreto los realizados en pediatría van a regularse a través de leyes y normas que las desarrollen, que se aprobarán a nivel estatal, puesto que según el artículo 149.1 de la CE es competencia exclusiva del Estado, entre otras:

"16ª. La sanidad exterior. Bases y coordinación general de la Sanidad. Legislación sobre productos farmacéuticos".
Sin embargo las Comunidades Autónomas pueden reglamentar la ejecución de la legislación estatal por lo que podrán regular algunos aspectos de los ensayos clínicos. Por tanto, se deberá seguir las normas estatales complementadas por lo que disponga cada Comunidad Autónoma; en concreto se encargarán de establecer los criterios para autorizar los Comités Éticos de Investigación Clínica y el proceso de inspección y control del desarrollo de los ensayos clínicos.
La Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad (BOE del 29) exige para la autorización de medicamentos la realización de ensayos clínicos controlados (art. 95.4):

"El procedimiento de autorización asegurará que se satisfacen las garantías de eficacia, tolerancia, estabilidad e información que marquen la legislación sobre medicamentos y demás disposiciones que sean de aplicación. En especial se exigirá la realización de ensayos clínicos controlados".

La Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento (BOE del 22), dedica su título tercero (artículos 59 a 69) a los ensayos clínicos, modificados por Ley 53/2002 para adaptar al derecho nacional la Directiva 2001/20/CE; por RD 561/1993, de 16 de abril, BOE de 13 de mayo, se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos y se desarrolla la Ley del Medicamento.

En la Unión Europea, el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea, firmado en Roma en 1957*, el artículo 152 (1) dispone que "al definirse y ejecutarse todas las políticas y acciones de la Comunidad se garantizará un alto nivel de protección de la salud". En el campo de los medicamentos se publica la Directiva 65/65/CEE, de 26 de enero, relativa a la aproximación de las disposiciones legales y reglamentarias y administrativas sobre medicamentos y el Reglamento (CEE) 2309/93 del Consejo de 22 de julio, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos. En relación con los ensayos clínicos cabe citar las Directivas 75/319/CEE, de 20 de mayo de 1975, relativa a las aproximaciones de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas y la 75/318/CEE, de 20 de mayo, (anexo redactado de nuevo por Directiva 91/507/CEE, de 19 de julio, la cuarta parte constituye la documentación clínica y en la que se regulan los principios de Buena práctica clínica. Posteriormente, la Directiva 2001/83/CEE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, establece un Código sobre medicamentos para uso humano e incorpora el contenido de las directivas citadas.

El 4 de abril del 2001 se aprueba la Directiva 2001/20/CE del parlamento Europeo y del Consejo relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano. En el preámbulo establece una serie de considerandos, se transcriben algunos de ellos por su relación con el tema:

"Conviene que los Estados miembros donde se realice el ensayo clínico dispongan de información sobre el contenido, el inicio y la finalización del ensayo y que todos los demás Estados miembros puedan disponer de dicha información. Debe, por tanto crearse una base de datos que recoja dicha información, respetando las normas de confidencialidad".
.
"Los ensayos clínicos constituyen operaciones complejas que suelen durar más de un año y en las que a menudo intervienen numerosos participantes, que se llevan a cabo normalmente en diversos centros de investigación situados, por lo general, en varios Estados miembros; en la actualidad, las normas relativas al inicio y realización de los ensayos clínicos, así como los requisitos para su correcto desarrollo varían considerablemente de un Estado miembro a otro, lo cual retrasa y dificulta la realización de los mismos en el territorio comunitario. Procede, por tanto, simplificar y armonizar las disposiciones administrativas relativas a dichos ensayos estableciendo un procedimiento claro y transparente y creando las condiciones propicias para que los órganos competentes de la Comunidad coordinen los ensayos clínicos de forma eficaz".

En el caso de ensayos clínicos en pediatría y con medicamentos huérfanos las condiciones son mucho más limitativas lo que obligará a realizar ensayos multiestado, con lo que aumenta la necesidad de unificar los criterios a seguir para llevarlos a cabo, que incluso requerirán la armonización entre los grandes bloques que permita la realización de ensayos clínicos en los que participen varios Estados sin trabas de tipos administrativo. La Directiva ya da un paso adelante en este sentido al prever un Dictamen de un sólo Comité Ético de Investigación Clínica.

Aunque la Directiva todavía no ha sido trasladada al derecho nacional, los requisitos establecidos en la misma se encuentran básicamente contemplados en el Real Decreto561/1993 y normativa de aplicación.

2. Concepto.

Toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos, y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

No están sometidos a lo establecido en el Capítulo de la Ley del Medicamento que regula los ensayos clínicos, los estudios observacionales; entendiéndose como tales el estudio en el que los medicamentos se prescriben de la manera habitual, de acuerdo con las condiciones normales de la práctica clínica. La asignación de un paciente a una estrategia terapéutica concreta no estará decidida de antemano por un protocolo de ensayo, sino que estará determinada por la práctica habitual de la medicina, y la decisión de prescribir un medicamento determinado estará claramente disociada de la decisión de incluir al paciente en el estudio. No se aplicará a los pacientes ninguna intervención, ya sea diagnóstica o de seguimiento, que no sea habitual en la práctica clínica, y se utilizarán métodos epidemiológicos para el análisis de los datos recogidos (art. 59 LM, modificada por Ley 53/2002.

La definición es totalmente válida para el ensayo clínico en pediatría, como también es válido el concepto de evaluación experimental, considerándose como tal (art.2.2 y 2.3 RD 561/1993):

" Aquel estudio en el que los sujetos sean asignados a uno u otro grupo de intervención terapéutica de forma aleatoria, o bien se condicione, directa o indirectamente, el proceso de prescripción médica habitual.
Se considerará siempre evaluación experimental aquel estudio en que se utilice una sustancia no autorizada como especialidad farmacéutica o bien se utilice una especialidad farmacéutica en condiciones de uso distinto de las autorizadas".

La Ley del medicamento, contemplando lo que establece la Directiva 2001/20/CE, define medicamento en investigación como:

"forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con autorización de comercialización cuando se utilicen o combinen (en la formulación o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada, o para obtener más información sobre un uso autorizado".

3. Elementos que intervienen en un ensayo clínico.

Es necesario comentar y adecuar los elementos que intervienen en un ensayo clínico a la situación de llevarlo a cabo con medicamentos huérfanos y en pediatría. Se analizan :
1. Promotor, investigador principal, monitor.
2. Sujeto del ensayo clínico y número de sujetos que participan en el mismo.
3. Producto objeto de ensayo clínico.

3.1. Promotor, investigador principal, monitor.

3.1.1. Promotor

Es la persona física o jurídica que tiene interés en su realización, firma las solicitudes de autorización dirigidas al Comité Ético de Investigación Clínica o a la Agencia Española del Medicamento (AEM). Se responsabiliza del ensayo, incluyendo su organización, comienzo y financiación.

Si se trata de una persona física no existe ningún tipo de duda, puede ser un médico, un farmacéutico o cualquier persona que tenga interés por la realización del ensayo, siempre que se cumplan los requisitos legales. Si se trata de una persona jurídica tampoco hay duda, sin embargo conviene aclarar que puede ser un laboratorio farmacéutico, un hospital, pero no lo será un servicio del hospital, porque no constituye persona jurídica. En el caso poco frecuente de querer actuar de promotor una oficina de farmacia, podría serlo puesto que se trata de una persona física, porque la oficina de farmacia ha de ser de propiedad y titularidad de un farmacéutico o de varios, pero siempre actúan como persona física, a lo sumo como comunidad de bienes, ya que actualmente no se permite la creación de una persona jurídica. Es una situación casi insólita por las limitaciones que puede tener en aplicación de otros requisitos de la normativa (ver apartados de responsabilidad y muestras para la investigación clínica).

El artículo 14 del RD 561/1993, establece sus funciones, pero tal vez convenga destacar que se debe encargar de:

- Establecer unos procedimientos normalizados de trabajo.
- Firmar junto con el investigador el protocolo y cualquier modificación del mismo.
- Seleccionar el investigador.
- Designar al monitor.
- Proporcionar la compensación a los sujetos en caso de lesión o muerte relacionadas con el ensayo. Proporcionar al investigador cobertura legal y económica en estos casos, excepto cuando la lesión sea consecuencia de negligencia o mala práctica del investigador (Ver apartado correspondiente).
- Es responsable de elaborar los informes finales o parciales del ensayo y comunicarlos a la AEM y deberá acordar con el investigador las obligaciones en cuanto a procesamiento de datos, elaboración de informes y publicación de resultados (Ver apartado correspondiente).
- Suministrará las muestras (Ver apartado correspondiente).
- Deberá llevar registro detallado de todos los acontecimientos adversos que le sean notificados y notificarlos a las administraciones y al Comité Ético de Investigación Clínica (art. 65.5 LM) y de cualquier información derivada de estudios realizados en animales, que sugiera un riesgo significativo para los seres humanos.

3.1.2 Investigador principal.

Es quién dirige la realización práctica del ensayo, firma junto con el promotor la solicitud y se corresponsabiliza con él. La condición de promotor y la de investigador principal pueden concurrir en la misma persona física. Solamente podrá actuar como investigador un profesional sanitario suficientemente calificado para evaluar la respuesta a la sustancia o medicamento objeto de estudio.

Los ensayos clínicos en humanos se realizarán bajo la vigilancia de un médico debidamente cualificado o, en su caso, de un odontólogo en el supuesto que éste tenga autorización de ensayo clínico (art. 63.3 LM).

Del contenido de la norma se deduce que el investigador no es necesario que sea médico, pero ha de ser sanitario, por ejemplo podría serlo el farmacéutico del servicio de farmacia con conocimientos en el área pediátrica; en este caso, debería estar controlado el ensayo por un médico debidamente cualificado. El documento CPMP/ICH/2711/99 señala que para minimizar la incomodidad y el sufrimiento del sujeto los estudios estarán diseñados y dirigidos por investigadores con experiencia en el tratamiento de pacientes pediátricos.

La Ley del Medicamento acepta que el promotor y el investigador principal concurran en la misma persona, es decir, permite que el investigador principal se convierta en promotor, pero no permite que si el promotor es un laboratorio éste sea el investigador principal porque es una persona jurídica no sanitaria.

El investigador principal se encargará de:

- Estar de acuerdo y firmar junto con el promotor el protocolo del ensayo clínico.
- Conocer a fondo las propiedades de los medicamentos.
- Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta.
- Notificar inmediatamente los acontecimientos adversos graves o inesperados al promotor. Por tanto, en el caso que se reúna en la misma persona el promotor, deberá notificarlos a las autoridades sanitarias y al Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC).
- Informar regularmente al CEIC de la marcha del ensayo (no se suele cumplir).
- Corresponsabilizarse con el promotor de la elaboración del informe final del ensayo y firmarlo.
- Conocer a fondo las propiedades de los medicamentos.
- Obtener el consentimiento informado de los sujetos antes de la inclusión en el ensayo.

3.1.3. Monitor

Es el profesional capacitado con la necesaria competencia clínica elegido por el promotor que se encarga del seguimiento directo de la realización del ensayo. Sirve de vínculo entre el promotor y el investigador principal, cuando no concurran en la misma persona (art 63.2 LM y art. 15 RD). Si son la misma persona la figura del monitor ha de entenderse que ha de existir igual, ya que deberá comprobar que el almacenamiento, distribución, devolución y documentación de los medicamentos en investigación es seguro y adecuado y deberá visitar al investigador antes, durante y después del ensayo para comprobar el cumplimiento del protocolo. La Directiva 2001/20/CE no menciona esta figura.

3.2. Sujeto del ensayo clínico y número de sujetos que participan en el mismo.

Puede ser sujeto del ensayo la persona sana o enferma que participa en el ensayo después de haber otorgado libremente su consentimiento informado. Sin embargo en caso de menores de edad e incapaces y en personas con la autonomía o competencia disminuida para dar su consentimiento, sólo podrán realizarse ensayos de interés para su salud particular cuando no puedan ser efectuados en sujetos no afectados por estas condiciones especiales, debido a que la patología de estudio sea la propia de aquéllos (art. 11.2 RD 561/1993). La Directiva 2001/20 lo recoge en términos semejantes.

No obstante, en los sujetos referidos en el apartado anterior, se podrá realizar un ensayo clínico sin fin terapéutico si el Comité Ético de Investigación Clínica determina que cumplen todos los siguientes preceptos:

a) La adopción de las medidas necesarias que garanticen que el riesgo sea mínimo.
b) La experiencia a la que van a ser sometidos es equivalente a la que corresponden a su situación médica, psicológica, social o educacional.
c) Del ensayo han de esperarse conocimientos relevantes sobre la enfermedad o situación objeto de investigación, de vital importancia para entenderla, paliarla o curarla.
d) Estos conocimientos no pueden obtenerse de otro modo.
e) Existen garantías sobre la correcta obtención del consentimiento informado.

De lo expuesto se ha de concluir que todas las fases del ensayo clínico en pediatría se deben realizar en grupos de enfermos, puesto que difícilmente el Comité Ético de Investigación Clínica considerará que se cumplen todos los preceptos anteriores para autorizarlo en niños no enfermos.

El documento CPMP/EWP/462/95, sobre investigación clínica de medicamentos en niños, también establece como norma general que el ensayo clínico en niños se deberá llevar a cabo cuando exista un beneficio para ellos, excepto en condiciones muy específicas (el documento remite a la Guía de buena práctica clínica documento CPMP/ICH/135/95).

El documento CPMP/ICH/2711/99, señala que la información que se pueda obtener de una población menos vulnerable no debe obtenerse de una población más vulnerable o en los pacientes que son incapaces de proporcionar el consentimiento individual. Los estudios en poblaciones pediátricas de discapacitados deben limitarse a enfermedades o estados que se dan principal o exclusivamente en estas poblaciones o en situaciones en las que la enfermedad o condición de estos pacientes pediátricos se piensa que puede alterar la disponibilidad o efectos farmacodinámicos de un medicamento.

En pediatría la edad del sujeto es un factor importante. Las decisiones de cómo estratificar los estudios y los datos por edad necesitan tomar en consideración la biología del desarrollo y la farmacología. La identificación de las edades a estudiar debe basarse en la farmacocinética del medicamento y justificarse.

El Documento CPMP/ICH/2711/99 establece una posible clasificación de los sujetos pediátricos y analiza cada uno de los grupos:

- Recién nacidos prematuros
- Recién nacidos (0 - 27 días)
- Bebés y niños de hasta 23 meses.
- Niños de 2 a 11 años.
- Adolescentes de 12 a 16-18 años según área geográfica

Sin embargo, existe un solapamiento considerable en los diferentes aspectos del desarrollo del niño (físico, cognitivo, psicosocial, etc)

El Convenio de Oviedo establece unas condiciones con objeto de proteger a las personas que no tengan capacidad para expresar su consentimiento a un experimento (en términos generales coincide con las expuestas en el RD 561/1993):

- Que no exista un método alternativo al experimento con seres humanos de eficacia comparable.
- Que los riesgos en que puede incurrir la persona no sean desproporcionados con respecto a los beneficios potenciales del experimento.
- Que el proyecto de experimento haya sido aprobado por la autoridad competente después de haber efectuado un estudio independiente acerca de su pertinencia científica, comprendida una evaluación de la importancia del objeto del experimento, así como un estudio multidisciplinar de su aceptabilidad en el plano ético.
- Que la persona que se preste a un experimento esté informada de sus derechos y las garantías que la ley prevé para su protección.
- Que los resultados previstos del experimento supongan un beneficio real y directo para su salud.
- Que el experimento no pueda efectuarse con una eficacia comparable con sujetos capaces de prestar su consentimiento al mismo.
- Que se haya dado específicamente y por escrito la autorización correspondiente.
- Que la persona no exprese su rechazo al mismo.

El Convenio también recoge la posibilidad excepcional de realizar el experimento en estos individuos aunque no suponga un beneficio directo para su salud.

No se considera ensayo clínico, la administración de la sustancia o medicamento a un solo paciente en el ámbito de la práctica médica habitual con el único propósito de conseguir un beneficio para el mismo (art. 2.4 RD 561/1993). En este caso se ha de aplicar la regulación de uso compasivo de medicamentos que se contempla en los artículos 38.5 LM y 23 del RD (Ver apartado elaboración: uso compasivo en esta pág. web).

El médico ha de ser consciente que la práctica médica y la libertad profesional de prescripción del médico no ampararán, en ningún caso, ensayos clínicos no autorizados, ni la utilización de remedios secretos o no declarados a la autoridad sanitaria (art. 2.4 RD 561/1993).

En cuanto al número de individuos que intervienen en un ensayo clínico la normativa no lo regula, sin embargo en la práctica se considera un margen de individuos para asegurar la efectividad del ensayo según la fase del mismo (art. 3 RD 561/1993). El documento ICH Topic E9 Guía de 5 de febrero de 1998, sobre Principios estadísticos de los ensayos clínicos introduce la forma de realizar el estudio.

A modo orientativo y sin pretender generalizar se analizan de acuerdo con el RD 561/1993 los sujetos según las fases:

Fase 1 : Constituye el primer paso en la investigación de una sustancia o medicamento nuevo en el hombre. Son estudios de farmacocinética y farmacodinamia que proporcionan información preliminar sobre el efecto y la seguridad del producto en sujetos sanos o en algunos casos en pacientes (sería el caso de los ensayos clínicos en pediatría), y orientarán la pauta de administración más apropiada para ensayos posteriores.
Se considera para la efectividad del ensayo entre 6 y 20 voluntarios que en pediatría serían enfermos.

Fase II. Representa el segundo estadio en la evaluación de una nueva sustancia o medicamento en el ser humano. Se realiza en pacientes que padecen la enfermedad o entidad clínica de interés. Tiene como objetivo: proporcionar información preliminar sobre la eficacia del producto, establecer la relación dosis-respuesta del mismo, conocer las variables empleadas para medir eficacia y ampliar los datos de seguridad obtenidos en la fase I. Por lo general, estos ensayos clínicos serán controlados y con asignación aleatoria de los tratamientos.
El número de pacientes necesario es entre 75 y 500 (incluso cifras superiores) para determinación de dosis y curvas dosis-respuesta, así como para valorar la seguridad a corto plazo en pacientes afectados.
Este sería el caso de un medicamento ya autorizado para el que se quiere establecer la dosis pediátrica. Puede resultar difícil disponer de un número de sujetos suficiente en caso de enfermedades que se dan raramente en pediatría.

Fase III : Son ensayos destinados a evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando reproducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la indicación estudiada. Se realiza con una muestra de pacientes más amplia que en la fase anterior y representativa de la población general a la que irá destinado el medicamento. Estos estudios serán preferentemente controlados y aleatorizados.
La regla empírica utilizada es que debe estudiarse un número igual a tres veces el número de pacientes en los que se espera un hecho para estar razonablemente seguros de que el fármaco y el suceso están relacionados (Spilkert Bert, Cuatrecasas Pedro). Estas cifras no son viables cuando se está hablando de tratamientos destinados a enfermedades poco frecuentes, puesto que el número de afectados por patología se estima inferior a 1 por 2000 personas. Teniendo en cuenta esta situación deberían aplicarse las excepciones que se prevé en la documentación para la autorización de una especialidad farmacéutica. En efecto, el RD 767/1993, recogiendo lo que dispone la Directiva 2001/83/CE, regula en el apartado G del anexo, la documentación clínica para las solicitudes de autorización en circunstancias excepcionales y dispone que:

"Cuando, en relación con determinadas indicaciones terapéuticas, el solicitante pueda demostrar que no está en condiciones de suministrar los datos completos sobre la calidad, eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto:

1º Porque los casos para los que están indicados los productos en cuestión se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar los informes completos (...)".
Esto conllevará un problema, por ejemplo, si un efecto secundario de un tratamiento son las posibles convulsiones y éstas ocurren en uno de cada 1000 pacientes y el estudio del medicamento huérfano se ha realizado en 200 personas; es probable que ninguno de los individuos muestre dichas convulsiones y no hará sospechar al responsable del estudio que existe este efecto secundario por lo que es posible que no se descubra hasta pasados años tras la aprobación del medicamento.
Por ello el RD 767/1993, siguiendo la Directiva 2001/83/CE, establece que cuando se autorice una especialidad farmacéutica cuya documentación clínica se ha adaptado a las circunstancias especiales antes expuestas, la autorización se concederá con las siguientes reservas:

a) El solicitante realizará , dentro de un plazo especificado por la autoridad competente, un programa de estudios determinado cuyos resultados constituirán la base de una nueva evaluación de la relación beneficio/riesgo.

b) La especialidad farmacéutica de que se trate se dispensará con receta médica y, en caso necesario, sólo se autorizará su administración si se efectúa bajo estricto control médico, de ser posible en un centro hospitalario y, cuando se trate de un radiofármaco , por parte de una persona autorizada.

Actualmente en España, la mayoría de las especialidades farmacéuticas que se aplican a enfermedades poco frecuentes se clasifican como de uso hospitalario o de especial control médico.

c) El prospecto y cualquier otra información médica indicarán que, en relación con determinados aspectos, no existen aún datos fiables sobre la especialidad farmacéutica en cuestión.
Fase IV : Son ensayos clínicos que se realizan con un medicamento después de su comercialización . Estos ensayos podrán ser similares a los descritos en las fases I, II, III si estudian algún aspecto aún no valorado o condiciones de uso distinto de las autorizadas como podría ser una nueva indicación. Estos estudios serán preferentemente controlados y aleatorizados.
También se ajustaría a una fase IV establecer una dosificación infantil para una enfermedad poco común en pediatría.

3.3. Producto objeto de un ensayo clínico.

Se analizan las siguientes situaciones:
a) Sustancia medicinal no autorizada como especialidad farmacéutica en ningún país.
b) Sustancia medicinal no autorizada como especialidad farmacéutica en España.
c) Especialidad farmacéutica autorizada en España, pero que se pretenda utilizar en condiciones de uso distintas de las autorizadas.

En los dos primeros casos en España se considerará como medicamento en investigación clínica y requerirá la autorización previa de la Agencia Española del Medicamento (AEM) (art. 8.11 LM ). Se deberán cumplir los siguientes requisitos:

a) Garantizar la calidad del producto.
b) Que es apto para la investigación clínica en las indicaciones propuestas por los estudios preclínicos necesarios para establecer su perfil farmacológico y toxicológico.
c) Datos de estudios clínicos previos, si la fase de investigación lo justifica.

Los medicamentos en investigación deberán ser calificados como productos en fase de investigación clínica; se regula en el anexo 7 del RD 561/1993 y Circular 8/94, de 2 de marzo, de la DGFPS. La documentación a presentar a la AEM es la siguiente:

a) Solicitud.
b) Expediente
- Resumen de datos
- Documentación química, farmacéutica y biológica.
- Documentación toxicológica y farmacológica
- Documentación clínica
c) Plan de investigación clínica.
La Resolución de autorización de un medicamento en investigación contendrá:
a) Indicaciones concretas.
b) Limitaciones, plazos, condiciones, requisitos y garantías, que en su caso se establezcan.

La autorización obliga al inicio en España de, al menos, un ensayo clínico de los previstos en el plan de investigación dentro del plazo de dos años naturales a partir de la fecha de autorización.

En el caso de que el ensayo clínico se realice con vistas a un posterior registro como medicamento huérfano, los promotores que deseen solicitar la declaración de medicamento huérfano lo harán en cualquier fase del desarrollo del medicamento, antes de que se haya solicitado una autorización de comercialización (art. 2.4 Rgto (CE) 847/2000, de 27 de abril).

En el tercer caso, de especialidades farmacéuticas autorizadas en España y que se pretenda utilizar para condiciones de uso distintas de las autorizadas, se precisará un ensayo clínico en fase IV. Según las circunstancias se exigirá requisitos semejantes a la fase I, II, III.

El artículo 38.4 de la LM indica que una especialidad farmacéutica no podrá ser objeto de investigación en personas, excepto en el marco de un ensayo clínico cuando se trate de demostrar indicaciones terapéuticas distintas de las autorizadas, nuevas dosificaciones o, en general, condiciones diferentes para las que sea autorizada.

Se podrá utilizar en pacientes aislados como uso compasivo.

En pediatría esta situación se da en innumerables casos, puesto que suele estar autorizada la dosificación para adultos pero no para niños, lo que comporta que en algunas situaciones se esté considerando la enfermedad que padece el niño como rara, cuando en realidad la enfermedad en sí no lo es, el medicamento tampoco puede considerarse huérfano porque la enfermedad en adultos es normal, pero debido a la poca prevalencia en la población infantil no existen dosificaciones pediátricas. Por tanto, para autorizar esta especialidad farmacéutica con dosificación pediátrica se requerirá la realización de ensayos clínicos, a los que se puede aplicar la normativa de medicamentos huérfanos, porque la población infantil afectada es de baja prevalencia.
En otras ocasiones se trata de la modificación de la forma farmacéutica. En este caso conviene tener presente que la Ley del Medicamento al definir la especialidad farmacéutica genérica, EFG, establece que las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata podrán considerarse la misma forma farmacéutica siempre que hayan demostrado su bioequivalencia (Ley 137/1996 de 30 de diciembre, BOE del 31, de medidas fiscales, administrativas y del orden social, que modifica la Ley del Medicamento). Por analogía se puede interpretar igual, es decir, las formas farmacéuticas orales de liberación inmediata no requerirán un nuevo ensayo clínico.

En los casos en que se presente para otra indicación, siempre que se pueda el ensayo deberá realizarse en adultos sobre todo en las primeras fases en las que se estudia seguridad y tolerancia , si bien en algunos productos esto no es posible y se realiza desde las fases iniciales el estudio en pediatría (CPMP/ICH/2711/99).

En este caso el promotor en cualquier fase del estudio puede acogerse a la solicitud de medicamento huérfano, que será válida únicamente para la indicación o indicaciones huérfanas (art. 2.4. Rgto (CE) 847/2000).

4. Procedimiento para la realización de los ensayos clínicos.

La realización de un ensayo clínico conlleva el cumplimiento de los siguientes requisitos básicos para asegurar la eficacia y seguridad de la investigación en humanos, algunos de los cuales se concretan con especificaciones en el caso de ensayos en pediatría:
* Elaboración y aprobación de un protocolo científico y terapéutico
* Seguimiento de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC).
* Protección de los derechos fundamentales.

4.1. Elaboración y aprobación del protocolo del ensayo clínico.

El ensayo clínico deberá seguir un método que permita evaluar los resultados de la sustancia o del medicamento de forma que quede controlada por comparación con el mejor patrón de referencia y se ajustará al contenido del protocolo, de acuerdo con el cual se hubiera otorgado la autorización (art. 66 LM).

El documento CPMP/ICH/2711/99 establece que para minimizar sufrimiento los protocolos y la investigación deben estar diseñados específicamente para la población pediátrica (y no simplemente rehechos a partir de protocolos para adultos). Se deberán llevar a cabo en un ambiente familiar como el hospital o clínica donde los participantes reciben su tratamiento habitualmente y las instalaciones deberán estar con mobiliario, equipamiento para juegos, actividades y comida apropiadas para la edad del participante. Se deberán seguir métodos para minimizar la incomodidad de los procedimientos, por ejemplo anestesia tópica para colocar catéteres intravenosos, catéteres internos mejor que punciones en las venas para recoger muestras de sangre; recogida de algunas muestras de sangre como se especifica en los protocolos cuando se obtienen muestras clínicas de manera rutinaria.

Se entiende por protocolo el documento que establece la razón de ser del estudio, sus objetivos, diseño, metodología y análisis previsto de sus resultados así como las condiciones bajo las que se realizará y se desarrollará el ensayo. Estará redactado, al menos, en la lengua española oficial del Estado e incluirá los siguientes apartados básicos, relación de mínimos que puede ser más completa (art. 8 RD 561/1993 y anexos):

* Resumen.
Tipo de solicitud ( se indicará el supuesto por el que se realiza el ensayo clínico, por ejemplo, ensayo clínico con un principio activo de una especialidad farmacéutica en nuevas condiciones de uso).
Identificación del promotor del ensayo.
Título del ensayo clínico.
Código del protocolo (El anexo de la Circular 12/92, de 20 de julio, de la DGFPS establece las normas a seguir para la asignación del código).
Investigador principal y dirección del centro de trabajo.
Centros en los que se prevé realizar el ensayo .
Comités Éticos de Investigación Clínica que han aprobado el ensayo.
Nombre y calificación de la persona responsable de la monitorización.
Fármaco experimental y control: dosis, forma farmacéutica, vía de administración, grupo terapéutico.
Fase del ensayo clínico.
Objetivo principal (eficacia, seguridad, farmacocinética, búsqueda de dosis, etcétera).
Diseño (aleatorizado, controlado, doble ciego,...)
Enfermedad o trastorno en estudio.
Variable principal de valoración.
Población de estudio y número total de pacientes.
Duración del tratamiento.
Calendario y fecha prevista de finalización.

* Índice.
* Información general.
Identificación del ensayo.
Código del protocolo: Clave de 15 caracteres como máximo, que será específica para cada ensayo, e idéntica para todas las versiones de un mismo protocolo. Será asignada por el promotor y quedará reflejada con claridad junto al título en la primera página del protocolo, e irá seguida de la fecha correspondiente a la versión de que se trate.
El código estará compuesto por letras y números disponibles en "una máquina de escribir de teclado español" (se puede interpretar actualizado a teclado de ordenador). Podrán incluirse los signos ortográficos guión (-) y barra (/). Se hará clara distinción entre ceros y oes, así como entre íes y unos. No se dejarán espacios en blanco entre caracteres. Las letras se entenderán como mayúsculas a todos los efectos.
Título
Tipo de ensayo clínico (por ejemplo se indicará si se refiere a una especialidad farmacéutica en otras condiciones de uso diferentes a las de su autorización).
Descripción de los productos en estudio (experimental y control):
Denominación genérica, nombre comercial y países en que está comercializado cuando proceda.
Composición cuantitativa y cualitativa de los mismos, indicando los principios activos y aquellos excipientes que sea obligatorio especificar en el material de acondicionamiento de las especialidades farmacéuticas (lidocaína, edulcorantes sintéticos, alcohol bencílico, aceite de ricino polietoxilado ("Cremophor EL"), tartracina, etanol, sulfitos, ácido bórico o boratos, lactosa, gluten, harinas, almidones o derivados de los anteriores que procedan de trigo, triticale, avena, cebada o centeno, edulcorantes naturales y aspartamo) (Circular 16/98, de 23 de julio, de la DGFPS. En el anexo da relación de excipientes de declaración obligatoria). En la "Nota para la Guía de investigación clínica de medicamentos en población pediátrica" (CPMP/ICH/2711/999) se comenta la necesidad de una armonización internacional de la aceptabilidad de las formulaciones de los excipientes y de los procedimientos de validación que facilitarían que las formulaciones apropiadas estuviesen disponibles para la población pediátrica en todos los países.
Forma farmacéutica.
Características organolépticas cuando se utilice algún procedimiento de enmascaramiento.
Entidad elaboradora de las muestras (conviene aclarar que si es un laboratorio el promotor será él, pero en ocasiones no es el laboratorio el promotor y quién elabora es el servicio de farmacia, en este caso son los datos del Servicio de Farmacia).
Datos relativos al promotor: El RD aclara que cuando el promotor esté ubicado fuera de España se deberán poner el nombre, dirección, teléfono y telefax, si lo hubiera, del responsable autorizado en España.
Director técnico responsable de la elaboración/control de las muestras.
Identificación del monitor.
Datos de los investigadores del ensayo: se indicará el investigador principal y colaboradores, especificándose su lugar de trabajo en cada centro.
Centros en que se realizará el ensayo: se identificará el Comité Ético de Investigación Clínica que ha informado favorablemente la realización del ensayo en cada centro. Se indicará también los centros internacionales si procede.
Duración prevista del ensayo.
Justificación y objetivos: Se ha de justificar con base a toda la información relevante y específica de que se disponga. Deben incluirse las referencias bibliográficas y datos no publicados. De acuerdo con la justificación se concretarán el o los objetivos.
Tipo de ensayo clínico y diseño del mismo.

Selección de los sujetos:

Criterios de inclusión y exclusión. En el documento CPMP/ICH/2711/1999, se aclara que debe intentarse incluir a los individuos que representen demográficamente al área geográfica y a la enfermedad estudiada, a menos que exista una razón válida para restringir la participación.
Criterios diagnósticos para las patologías en estudio (si es posible reconocidos a nivel internacional).
Número de sujetos previstos y justificación del mismo. Al tener que indicarse el método de cálculo para determinar el tamaño de la muestra y los datos empleados para ello, será necesario referenciar la excepcionalidad señalada en el RD 767/1993, por lo que se debería explicar si participan todos los casos localizados y que hayan aceptado su participación en el tratamiento.
Criterios de retirada y análisis previstos de las retiradas y abandonos.
Tratamiento de las pérdidas prealeatorización.
Duración aproximada del período de reclutamiento en función del número de pacientes disponibles.
Descripción del tratamiento.
Descripción de la dosis, intervalo, vía de administración y forma de administración y duración del o de los tratamientos del ensayo. En el caso concreto de tratamiento para una enfermedad poco frecuente en la que se busca el ensayo, pero tal vez sin intención de comercializar el producto, tal vez sería conveniente especificar que el tratamiento se realizará mientras se perciban los síntomas.
Criterios para la modificación de pautas a lo largo del ensayo (tanto en los estudios de búsqueda de dosis, como en los de tolerancia o en casos de reacciones adversas o toxicidad). Este punto es importante en los estudios pediátricos en los que la enfermedad no es poco frecuente en adultos y sí en niños, por lo que se deben adaptar las dosificaciones.
Tratamientos concomitantes permitidos y prohibidos.
Especificación de "medicación de rescate" en los casos en que proceda.
Normas especiales de manejo de los fármacos en estudio.
En caso de tratamientos no permitidos, especificar el período de tiempo mínimo transcurrido desde su suspensión hasta que el sujeto pueda ser incluido en el estudio.
Medidas para valorar el cumplimiento.
Desarrollo del ensayo y evaluación de la respuesta.
Acontecimientos adversos (se comenta en apartado concreto).
Aspectos éticos (se comenta en apartado concreto)
Consideraciones prácticas
Se especificarán las responsabilidades de todos los participantes en el ensayo.
Condiciones de archivo de manejo y archivo de datos.
Identificación de muestras para investigación clínica y responsables de su suministro y conservación. Etiquetado de las mismas (Se comenta en apartado
concreto).
Análisis estadístico. Para su elaboración se seguirá la "Note for guidance on statistical priciples for clinical trials (ICH Topic E9, 5 febrero 1989).

Se adjuntará en forma de anexos la siguiente información:
Anexo I. Cuaderno de recogida de datos: específico para cada ensayo clínico.
Anexo II. Manual del investigador: versión actualizada de la información preclínica y clínica relevante para el ensayo clínico sobre los productos en estudio, así como los resultados de ensayos clínicos anteriores, con datos útiles que justifiquen la naturaleza, la escala y la duración del ensayo propuesto. Cuando se trate de materias de origen humano o animal, se emplearán todos los medios disponibles antes del inicio del ensayo para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos (RD 561/1993 y anexo directiva 2001/83/CE). Ha de suponerse que si existe información de tratamientos en adultos se deberá exponer y adecuar al estudio en pediatría .
Anexo III. Procedimientos normalizados de trabajo. Se establecerán de acuerdo con las normas de buena práctica clínica (Se verán en el próximo apartado).
Anexo IV. Memoria analítica de las muestras a utilizar. Deberá presentarse a la AEM, excepto cuando los productos sean especialidad farmacéutica en nuestro país o tengan la calificación de medicamento en investigación.

El protocolo es autorizado junto con el propio ensayo clínico por la AEM, previo informe del Comité Ético de Investigación Clínica.

Las modificaciones de protocolos serán notificadas a los Comités Éticos de Investigación Clínica involucrados en el mismo, a la AEM y a las Comunidades Autónomas. Las modificaciones relevantes (aquellas que suponen un aumento de riesgo para los sujetos participantes) requerirán el informe previo del Comité Ético de Investigación Clínica, la autorización de la AEM y que la modificación sea justificada.

El Reglamento (CE) 141/2000 prevé, en el artículo 6, que el promotor de un medicamento huérfano puede solicitar de la Agencia Europea del Medicamento la asistencia en la elaboración de protocolos.

4.2. Seguimiento de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC).

La Buenas Prácticas Clínicas se aprobaron por la Comisión de las Comunidades Europeas en 1990 ( Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea. Addendum Julio 1990, vol III) su obligado cumplimiento se estableció en la Directiva 91/507/CEE. En España su exigencia se estableció en el RD 561/1993. La Directiva 2001/20/CE, como ya se ha comentado establece las bases para la aproximación de las disposiciones legales de los Estados miembros sobre en sayos clínicos.

Las BPC contienen los principios básicos a seguir en la experimentación respecto a las siguientes cuestiones:

- Protección de los sujetos participantes en los ensayos clínicos, se introduce los requisitos para los ensayos clínicos con menores y adultos incapacitados.
- Comité ético.
- Responsabilidades específicas de las figuras que intervienen en los ensayos.
- Garantía de calidad.
- Intercambio de información.
En ellas se establecen los procedimientos normalizados de trabajo (PNT), que según el RD 561/1993 deberán indicar la forma detallada de la conducta a seguir en cada uno de los aspectos relacionados con la organización y todo el proceso de los ensayos clínicos.

Las PNT son responsabilidad del promotor.

El RD relaciona los aspectos mínimos que regularán las PNT, en las que figurará entre otras la regulación del suministro de la medicación en estudio, registro de dispensación a los sujetos del ensayo y destino de las mismas.

El art. 44 del RD 561/1993 da facultades a las autoridades sanitarias de las Comunidades Autónomas en inspección en materia de ensayos clínicos pudiendo incluso inspeccionar las historias clínicas individuales de los sujetos del ensayo, siempre con carácter confidencial.

Deberá respetarse: El Reglamento (CE) nº 45/2001 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 18 de diciembre de 2000, DO L8, de 12 de enero de 2001, relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales por las instituciones y los organismos comunitarios y a la libre circulación de estos datos. La Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 24 de octubre de 1995, DO L 281 de 23 de noviembre, relativa a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos. Decisión de la Comisión de 20 de diciembre de 2001, DO L 2, de 4 de enero de 2002, con arreglo a la Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, sobre la adecuación de la protección de los datos personales conferidos por la Ley canadiense Personal Information and Electronic Documents Act. Ley orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, BOE de 14 de diciembre de 1999, de protección de datos de carácter personal. Existe Recurso de inconstitucionalidad número 1463/2000, promovido por el Defensor del pueblo, contra determinados preceptos de la Ley. Real Decreto 994/1999, de 11 de junio, por el que se aprueba el reglamento de medidas de seguridad de los ficheros automatizados que contengan datos de carácter personal.

4.3. Protección de los derechos fundamentales de las personas.

Los ensayos clínicos deberán realizarse en condiciones de respeto a (LM art. 60 y RD 561/1993 art 10):

- Los derechos fundamentales de las personas.
- Conforme a los postulados éticos que afectan a la investigación biomédica en seres humanos.

4.3.1. Derechos fundamentales de la persona

Se seguirán los derechos contenidos en la Declaración de Helsinki adoptada por 18ª Asamblea Médica Mundial, junio 1964; la edición del año 2000 se estructura en:

A. Introducción: 9 puntos.
B. Principios básicos: 18 puntos.
C. Investigación médica combinada con la atención profesional (Investigación clínica): 5 puntos.

La Ley del Medicamento (art. 60) y RD 561/1993 especifica:

1. No podrá iniciarse ningún ensayo clínico en tanto no se disponga de suficientes datos y, en particular, ensayos farmacológicos y toxicológicos en animales, que garanticen que los riesgos que implica en la persona en que se realiza son admisibles.
2. Con el fin de evitar investigaciones obsoletas o repetitivas, sólo se podrán iniciar ensayos clínicos para demostrar la eficacia y seguridad de las modificaciones terapéuticas propuestas, siempre que sobre las mismas existan dudas razonables.
Conviene aclarar que en este caso la admisibilidad dependerá de la "proporcionalidad", lo que presupone ponderar el riesgo con los resultados que pretende obtenerse. En el caso de medicamentos huérfanos utilizados en pediatría ha de entenderse que el beneficio supera al riesgo ya que se destinará directamente a pacientes.
3. El estudio se base en conocimientos actuales disponibles, la información buscada suponga, presumiblemente, un avance en el conocimiento científico sobre el ser humano o para mejorar su estado de salud, y su diseño minimice los riesgos para los sujetos participantes en el mismo.
4. La importancia de la información buscada justifique el riesgo al que se exponen los sujetos participantes en el ensayo clínico.

Si en los enfermos el riesgo resulta compensado por el beneficio directo para la salud, en aquellos el riesgo estará justificado.

La Directiva 2001/20/CE especifica que los ensayos clínicos con menores estarán diseñados para reducir al mínimo el dolor, la incomodidad, el miedo y cualquier otro riesgo previsible relacionado con la enfermedad y el grado de desarrollo; además el umbral de riesgo y el grado de sufrimiento han de definirse y comprobarse constantemente.

4.3.1.1.Derecho a la intimidad personal

El Derecho a la intimidad personal está reconocido en la Constitución Española (art. 18.4) y en el ámbito sanitario lo reconoce el art. 10.2 de la LGS. El RD 561/1993 dispone que:

"Todas las partes implicadas en un ensayo clínico guardarán la más estricta confidencialidad de forma que no se viole la intimidad personal ni familiar de los sujetos participantes en el mismo" y que "deberán tomarse las medidas apropiadas para evitar el acceso de personas no autorizadas a los datos del ensayo" (art. 11.7).

Conviene aclarar que la L O 1/1982, de 5 de mayo (BOE 14-5), que regula el derecho al honor, a la intimidad personal y familiar y a la propia imagen, aclara al respecto que "no se apreciará la existencia de intromisión ilegítima en el ámbito protegido cuando estuviere expresamente autorizado por Ley o cuando el titular del derecho hubiese otorgado al efecto su consentimiento expreso".

Es decir, se ha de diferenciar entre el consentimiento informado que da el sujeto o su representante para ser incluido en un ensayo clínico y el consentimiento para poder dar información del ensayo clínico exponiendo los datos personales; sin embargo si se utilizan los datos del ensayo clínico sin hacer expresa referencia a las circunstancias personales del sujeto no se requerirá el consentimiento de la información.

Se ha de tener en cuenta que el artículo 61 de la LGS prevé que los datos de la historia clínica sanitaria estarán a disposición de los enfermos y de los facultativos que directamente estén implicados en el diagnóstico y el tratamiento del enfermo, así como a efectos de inspección médica o para fines científicos, debiendo quedar plenamente garantizados el derecho del enfermo a su intimidad personal y familiar y el deber de guardar el secreto por quien, en virtud de sus competencias, tenga acceso a la historia clínica.

Otro punto a tener en cuenta es el tratamiento automatizado de datos, el art. 11.8 del RD 561/1993 establece que se regirá por que dispuesto en la LO 5/1992, de 29 de octubre (BOE del 31) de regulación del tratamiento automatizado de datos (LORTAD) en la que se regula que las instituciones y centros sanitarios podrán proceder al tratamiento automatizado de datos, con sujeción sobre normas de seguridad de los datos. Esta Ley ha sido derogada por la LO 15/1999, de 13 de diciembre, BOE del 14, de protección de datos de carácter personal; en ella se establece que los datos de carácter personal que hagan referencia a la salud sólo podrán ser recabados, tratados y cedidos cuando, por razones de interés general, así lo disponga una ley o el afectado consienta expresamente. No obstante podrán ser objeto de tratamiento los datos de carácter personal, cuando dicho tratamiento resulte necesario para la prevención o para el diagnóstico médicos, la prestación de asistencia sanitaria o tratamientos médicos o la gestión de servicios sanitarios, siempre que dicho tratamiento de datos se realice por un profesional sanitario sujeto al secreto profesional o por otra persona sujeta asimismo a una obligación equivalente de secreto. También podrá ser objeto de tratamiento de datos personales cuando el tratamiento sea necesario para salvaguardar el interés vital del afectado o de otra persona, en el supuesto de que el afectado esté física o jurídicamente incapacitado para dar su consentimiento (art. 7). Estos principios se contemplan también en el Reglamento (CE) nº 45/2001 del Parlamento Europeo y del Consejo de 18 de diciembre de 2000 (DOCE L8 de 12 de enero del 2001) relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales por las instituciones y los organismos comunitarios y a la libre circulación de estos datos.

Los datos de carácter personal objeto de tratamiento sólo podrán ser comunicados a un tercero para el cumplimiento de fines directamente relacionados con las funciones legítimas del cedente y del cesionario con el previo consentimiento del interesado (art. 11). Las instituciones y los centros sanitarios públicos y privados y los profesionales correspondientes podrán proceder al tratamiento de los datos de carácter personal relativos a la salud de las personas que a ellos acudan o hayan de ser tratados en los mismos, de acuerdo con lo dispuesto en la legislación estatal o autonómica sobre sanidad (art. 8).

4.3.2 Postulados éticos.

Referente a los postulados éticos destacan dos cuestiones:

1. Información a los sujetos y consentimiento de los mismos.
2. Informe previo del correspondiente Comité Ético de Investigación Clínica

4.3.2.1. Consentimiento informado

El sujeto deberá otorgar libremente su consentimiento informado antes de poder ser incluido en un ensayo clínico. Como se trata de ensayo clínico en pediatría el consentimiento deberá firmarlo el representante legal del menor y si éste tiene más de 12 años también él deberá dar su consentimiento después de darle toda la información pertinente adaptada a su nivel de entendimiento, la directiva especifica que dicha información se llevará a cabo por personal con experiencia con el trato con los menores. En España el derecho a la información del menor lo contempla la Ley Orgánica 1/1996 de 15 de enero, BOE del 17, de protección jurídica del menor y lo contempla también el documento CPMP/ICH/2711/1999, en el que se deja a los países el determinar la edad para la aprobación. El consentimiento del representante legal y del menor, en su caso, será puesto en conocimiento del Ministerio Fiscal, previamente a la realización del ensayo (art. 12 RD 561/1993). Para ello el médico responsable firmará el documento de notificación al Ministerio Fiscal y lo entregará el promotor en el momento en que se haya aceptado el ensayo clínico (Circular 12/93, de 28 de julio, de la DGFPS).

Se realizará de la siguiente forma:

El médico responsable obtendrá el consentimiento informado del representante legal y del paciente si tiene más de doce años.

Para ello les presentará :

a) Hoja de información. Contendrá información referente a los siguientes aspectos del tratamiento:

a. Objetivo.
b. Tratamiento.
c. Beneficios esperados.
d. Incomodidades y riesgos derivados del tratamiento.
e. Posibles acontecimientos adversos.
f. Tratamientos alternativos disponibles (en el caso de tratamientos para enfermedades poco comunes no suelen existir).
g. Carácter voluntario de la aceptación del tratamiento.
h. Personas que tendrán acceso a los datos y forma de mantener la confidencialidad.
i. Médico responsable del tratamiento.

b) Modelo de consentimiento del paciente si tiene más de 12 años.

Yo, ..... (nombre y apellidos del paciente) Dirección y teléfono
He leído la hoja de información que se me ha entregado.
He podido hacer preguntas sobre el tratamiento.
He recibido suficiente información sobre el tratamiento.
He hablado con .... (nombre del médico responsable)
Comprendo que mi participación es voluntaria.
Que valorando lo anterior, doy libremente mi conformidad para ser tratado con el medicamento ..., dadas las características de la enfermedad que padezco, para la que no se conoce en la actualidad tratamiento alternativo, eximiendo de cualquier responsabilidad a las personas o entidades que me ayudan a conseguir el medicamento.
En ....... a,...... de...... de
Fdo.......
DNI

c) Modelo de consentimiento del representante.
Nombre y apellidos del representante..........
en calidad de ........ (anotar la relación existente con el paciente, si es padre, madre, etc)
de ...... (nombre del paciente)
He leído la hoja de información que se me ha entregado.
He podido hacer preguntas sobre el tratamiento.
He recibido respuestas satisfactorias a mis preguntas.
He recibido suficiente información sobre el tratamiento.
He hablado con ... (nombre del médico responsable).
Comprendo que mi representado accede al tratamiento voluntariamente.
En mi presencia se ha dado a ..... (nombre del paciente) toda la información pertinente adaptada a su nivel de entendimiento y está de acuerdo en recibir el tratamiento.
Doy mi conformidad con que .... (nombre del paciente) reciba el tratamiento con .... (nombre del medicamento)

Fecha
Firma del representante
d) Modelo de comunicación al Ministerio Fiscal
En cumplimiento de lo establecido en el artículo 12, apartado 5 del Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, BOE de 13 de mayo:
Le informamos de que en el ..... (Hospital o centro) se está realizando el tratamiento con (nombre del medicamento) autorizado por el Ministerio de Sanidad y Consumo, destinado a D. .... , menor de edad o incapaz, y remitimos a ese Ministerio Fiscal copia de uno o algunos de los siguientes documentos:
Consentimiento otorgado por el representante legal
Consentimiento otorgado por el menor cuando tenga 12 o más años.
Consentimiento otorgado por el incapaz o por el menor de 12 años en caso de que su capacidad de entendimiento lo permita.
Fecha
Firma del médico responsable

Ilmo Sr. Fiscal-Jefe de la Audiencia Provincial de...
( Será la Audiencia provincial donde tenga su domicilio el menor o incapacitado)

Este documento lo mandará el laboratorio que facilite la medicación o el médico responsable.

Se respetará el deseo de un participante de abandonar un ensayo, si bien en el documento CPMP/ICH/2711/1999, existen circunstancias en los estudios terapéuticos en los que se da la posibilidad de tenerse en cuenta la opinión del investigador y de los padres o tutores sobre la necesidad o no de continuar con el tratamiento, cuando el bienestar del paciente pediátrico pueda verse amenazado por su no participación en el ensayo.

Por otro lado el artículo 9.2 de la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, establece que los facultativos podrán llevar a cabo las intervenciones clínicas indispensables a favor de la salud del paciente, sin necesidad de contar con su consentimiento, en los siguientes casos:
a) Cuando existe riesgo para la salud pública a causa de razones sanitarias establecidas en la Ley... .
b) Cuando existe riesgo inmediato grave para la integridad física o psíquica del enfermo y no es posible conseguir su autorización, consultando, cuando las circunstancias lo permitan, a sus familiares o a las personas vinculadas de hecho a él.

4.3.2.2. Comité Ético de Investigación Clínica (LM art.64 y RD 561/1993, art.39-43).

Ningún ensayo clínico podrá realizarse sin informe previo de un Comité Ético de Investigación Clínica, independiente de los promotores e investigadores.

Estará formado, como mínimo, por un equipo interdisciplinario integrado por médicos, farmacéuticos de hospital, farmacólogos clínicos, personal de enfermería y personas ajenas a las profesiones sanitarias de las que al menos uno será jurista.

Serán acreditados por la autoridad sanitaria competente de la Comunidad Autónoma que habrá de comunicarlo al Ministerio de Sanidad. Las Comunidades Autónomas son las que tienen potestad de regular las normas de acreditación de los Comités Éticos, si bien el Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá los criterios comunes para la acreditación.

El Comité Ético de Investigación Clínica ponderará los aspectos metodológicos, éticos y legales del protocolo propuesto, así como el balance de riesgos y beneficios y comprobará la previsión de la compensación y tratamiento que se ofrecerá a los sujetos participantes en caso de lesión o muerte atribuibles al ensayo clínico y del seguro o indemnización para cubrir las responsabilidades específicas. Evaluará la información escrita que se dará a los posibles sujetos del ensayo, o en su defecto, a su representante legal, la forma en que dicha información será proporcionada y el tipo de consentimiento que va a obtenerse. Realizará el seguimiento del ensayo clínico desde su inicio hasta el informe final. La Directiva 2001/20/CE especifica que el protocolo de un ensayo clínico con menores ha de estar aprobado por un Comité ético que cuente con expertos en pediatría o trás haber solicitado asesoramiento sobre las cuestiones clínicas, éticas y psicosociales en el ámbito de la pediatría.

5. Compensaciones económicas.

Los sujetos participantes en ensayos clínicos sin interés terapéutico particular recibirán del promotor una compensación pactada por las molestias sufridas. La cuantía de la compensación económica estará en relación con las características del ensayo, pero en ningún caso será tan elevada como para inducir a un sujeto a participar por motivos distintos del interés por el avance científico.

En el caso de ensayos clínicos en pediatría como, por lo general, han de ser por interés terapéutico no existirá la compensación económica, sin embargo la normativa prevé que en casos extraordinarios de investigaciones sin fines terapéuticos en menores e incapaces o personas con competencia o autonomía disminuidas, se podrán dar, pero se tomarán las medidas necesarias para evitar la posible explotación de estos sujetos (art. 11.5 RD 561/1993).

La LM señala que los ensayos clínicos sin interés terapéutico particular para el sujeto de la experimentación, la contraprestación que se hubiere pactado por el sometimiento voluntario a la experiencia se percibirá en todo caso, si bien se reducirá equitativamente según la participación del sujeto en la experimentación en el supuesto de que desista.

Como se ha comentado en otro apartado el Comité Ético de Investigación Clínico comprobará la previsión de la compensación.

De forma análoga lo contempla el documento CPMP/ICH/2711/99. El documento CPMP/EWP/462/95, de 17 de marzo, sobre investigación clínica de medicamentos en niños, aclara que se podrá rembolsar los costos, incluidos viajes y dietas.

6. Responsabilidad en la realización del ensayo clínico.

El artículo 1902 del Código Civil establece que quien por acción u omisión causa daño a otro, interviniendo culpa o negligencia, está obligado a reparar el daño causado.

La responsabilidad de los daños producidos por un ensayo clínico es solidaria entre el promotor, el investigador principal y el titular del hospital o centro donde se realice el ensayo clínico, sin necesidad de que medie culpa, del daño que en su salud sufra el sujeto sometido al ensayo clínico, así como de los perjuicios económicos que de dicho daño directamente se deriven, siempre y cuando éste sea consecuencia del tratamiento con la sustancia o producto objeto del ensayo o de las medidas terapéuticas o diagnósticas que se adopten durante la realización del mismo.

El hecho de que sea un ensayo clínico no exime de responsabilidad, puesto que la Ley 22/1994, de 6 de julio, BOE del 7, de responsabilidad civil por los daños causados por productos defectuosos, dispone que en el caso de medicamentos destinados al consumo humano, los sujetos responsables no podrán invocar como causa de exoneración el hecho que el estado de los conocimientos científicos y técnicos existentes en el momento de la puesta en circulación no permitía apreciar la existencia del defecto. Conviene aclarar que la Directiva 85/374/CEE de 25 de julio (modificada por Directiva 99/34/CEE, de 10 de mayo), no recoge este supuesto Tampoco pueden alegar como causa de exoneración el hecho de que exista una autorización administrativa ni el informe del Comité Ético de Investigación Clínica (art. 13.4 RD 561/1993).

Se valorarán los daños que afecten a la salud de las personas producidos a consecuencia del ensayo aparecidos durante la realización del mismo y en el año siguiente de la terminación del tratamiento. Transcurrido el año el sujeto del ensayo viene obligado a probar el nexo entre el ensayo y el daño producido (art. 5. RD 561/1993).

Se considerará objeto de resarcimiento todos los gastos derivados del menoscabo en la salud del sujeto sometido al ensayo, así como los perjuicios económicos que de dicho menoscabo directamente se deriven, siempre que éste sea consecuencia del sometimiento al ensayo clínico.

No será objeto de resarcimiento, el daño que en su salud sufra el sujeto sometido al ensayo cuando éste sea inherente a la patología objeto de estudio, o se incluya dentro de los efectos secundarios propios de la medicación prescrita para dicha patología, así como de la evolución propia de su enfermedad como consecuencia de la ineficacia del tratamiento.

Para cubrir estas eventualidades no se podrá iniciar ningún ensayo clínico con productos en fase de investigación clínica o para nuevas indicaciones de medicamentos ya autorizados o cuando no exista interés terapéutico para el sujeto del ensayo sin que el promotor haya contratado un seguro de responsabilidad civil, que cubra las del promotor, investigador principal y sus colaboradores y del titular del hospital o centro donde se realice el ensayo. Si el seguro no cubre por completo deberán responder los sujetos mencionados como responsables.

El importe mínimo del seguro es de 30 millones de pesetas (180.087.16 €) por sujeto sometido a ensayo clínico en concepto de indemnización a tanto alzado. Si la indemnización se fija como renta anual constante o creciente, el límite de cobertura del seguro será de al menos tres millones de pesetas anuales por sujeto sometido a ensayo clínico. Se autoriza al Ministerio de Sanidad y Consumo para revisar los límites anteriormente establecido RD 561/1993).

Por escrito de la DGFPS de 9 de marzo de 1995, se admite como correcto un sublímite por ensayo y año de 300 millones de pesetas (1.800871,6€).

El promotor deberá proporcionar la compensación económica a los sujetos en caso de lesión o muerte relacionadas con el ensayo clínico, y esto no se restringe a aquellos ensayos clínicos en los que es obligatoria la suscripción del seguro sino que se aplica a cualquier ensayo clínico.

Cuando por cualquier circunstancia, el seguro no cubra enteramente los daños responderán solidariamente de los mismos, aunque no medie culpa, el promotor del ensayo, el investigador principal y el titular del hospital o centro en que se hubiere realizado el ensayo, incumbiéndoles la carga de la prueba (art. 62.2 LM).

En la hoja de información que se presenta al sujeto constará la compensación económica en caso de daño o lesión por su participación en el ensayo.

7. Comunicación de efectos adversos.

La comunicación de efectos o acontecimientos adversos la recoge la Directiva 2001/20/CE, adoptado en la modificación del 2002 de la Ley del Medicamento.

El investigador principal está obligado a notificar de forma inmediata al promotor del estudio los acontecimientos adversos graves que surjan a lo largo del ensayo, salvo cuando se trate de los señalados en el protocolo como acontecimientos .... . El promotor deberá llevar un registro detallado de todos los acontecimientos adversos que le sean notificados cuya notificación a las Administraciones Sanitarias y al ComitéÉtico de Investigación Clínica deberá realizarse en los términos y plazos que reglamentariamente se determinen. El anexo 8 del RD 561/1993 incluye el modelo de notificación de acontecimientos adversos.

En caso de sospechas de reacciones adversas graves inesperadas que hayan causado o puedan causar la muerte, la Directiva establece que el promotor registe y comunique lo antes posible, y en todo caso en el plazo máximo de 7 días a partir del momento del conocimiento del caso, a las autoridades competentes de todos los Estados miembros interesados, así como al Comité ético, posteriormente el promotor comunicará la información pertinente relativa a los hechos subsiguientes en un nuevo plazo de ocho días.

Los acontecimientos adversos graves esperados, los no graves y aquellos que se consideren no relacionados con el tratamiento en estudio se incluirán de forma tabulada en el informe anual o final del ensayo clínico (RD561/1993).
Cada Estado miembro se encargará de que todas las presuntas reacciones graves inesperadas de las que el Estado miembro haya tenido conocimiento se incluyan inmediatamente en una base de datos europea accesible sólo a las autoridades competentes de los estado miembros, la Agencia y la Comisión.

En el caso de medicamentos huérfanos el seguimiento de los efectos adversos con estos tratamientos una vez comercializados es más necesario puesto que el estudio se ha realizado en un número menor de enfermos; por ello la Directiva 2001/83/CE y el RD 767/1993 exigen para estos medicamentos que el titular de la autorización realice un programa de estudios determinado cuyos resultados constituirán la base de una nueva evaluación beneficio/riesgo.

El documento CPMP/ICH/2711/99 recoge la necesidad de la vigilancia tras la salida al mercado y/o los estudios de seguimiento a largo plazo para proporcionar información adicional sobre seguridad y eficacia para los subgrupos de la población pediátrica, puesto que, normalmente, la base de datos pediátrica es limitada cuando se autoriza un medicamento.
Por tanto, el seguimiento de los efectos adversos de medicamentos huérfanos en pediatría es todavía más necesario que en otros tipos de medicamentos.

8. Muestras para investigación clínica.

La Directiva 2001/20/CE dispone que los Estados miembros adoptarán las medidas adecuadas para que la fabricación e importación de medicamentos en investigación clínica se lleven a cabo bajo autorización y establece los principios básicos a seguir en su autorización.

El artículo 18 del RD 561/1993 regula las condiciones, etiquetado, distribución de la muestras de medicamentos o productos en fase de investigación clínica para utilización en ensayos clínicos.

Si el promotor es un laboratorio deberá proporcionar gratuitamente las muestras al investigador (en algunos casos pueden autorizarse otras vías de suministro); el director técnico responsable deberá garantizar la fabricación y adecuada calidad de las mismas según las normas de correcta fabricación.

La distribución se realizará a través del servicio de farmacia del Centro donde se desarrolle la investigación. Dicho servicio acusará recibo por escrito de la entrega de productos, se responsabilizará de su correcta conservación y dispensación y controlará la medicación sobrante al final del ensayo, que será devuelta al promotor.

Si el ensayo se realiza en medio extrahospitalario, las obligaciones fijadas en el punto anterior serán asumidas por los servicios farmacéuticos de las estructuras de atención primaria o, en caso de no existir, por los servicios de farmacia de los hospitales de referencia y, de forma extraordinaria, por el investigador principal del ensayo. Obsérvese que no menciona concretamente las oficinas de farmacia.

Si el investigador principal es también el promotor, las muestras seguramente se elaborarán en los servicios de farmacia de los hospitales, situación que generalmente se da al estudiar diferentes dosificaciones en pediatría. En este caso el farmacéutico responsable del servicio de farmacia deberá garantizar la correcta fabricación y adecuada calidad de las muestras, por lo que deberá cumplir con las normas de correcta fabricación.

Si las muestras son productos de importación el técnico responsable de la entidad promotora avalará la calidad de las mismas, debiendo para ello adoptar las comprobaciones y controles adecuados.

El promotor conservará en el archivo principal del ensayo los protocolos de fabricación y control de los lotes de productos fabricados para el ensayo clínico.

La muestras irán envasadas y acondicionadas convenientemente. Su etiquetado o rotulación permitirá , en cualquier momento, su perfecta identificación, constando como mínimo la siguiente información:

a) Código del protocolo.
b) Número de unidades y forma galénica.
c) Vía de administración.
d) Nombre y dirección de la entidad farmacéutica elaboradora.
e) Nombre del director técnico responsable.
f) Número de lote.
g) Fecha de caducidad, si la hubiere.
h) Condiciones especiales de conservación, si las hubiere.
i) La inscripción "Muestra para investigación clínica".

En los ensayos de carácter doble ciego, el número de lote, el nombre y dirección de la entidad farmacéutica elaboradora y el nombre del técnico responsable de las muestras no se incluirán en la etiqueta, sino en el documento que contenga la identificación del tratamiento, con el fin de no romper la igualdad entre las muestras. Cuando difieran las fechas de caducidad o las condiciones de conservación de los productos en comparación, figurará en las etiquetas la más restrictiva.

La Directiva prevé que los datos que deben figurar en el envase o acondicionamiento primario serán publicados por la Comisión en las directrices sobre prácticas correctas de fabricación de medicamentos en investigación.

9. Autorización de un ensayo clínico

Los ensayos clínicos que van a realizarse en España requieren la autorización previa de la Agencia Española del Medicamento, esta autorización se producirá, en su caso, en unidad de acto con la calificación del medicamento en investigación clínica. Para la autorización se requerirá el informe previo del Comité Ético de Investigación Clínica acreditado (art. 65 LM y art. 24 RD 561/1993).

La solicitud de autorización será formulada por el promotor del estudio (o representante autorizado) mediante solicitud dirigida al Director de la AEM según modelo que figura en el anexo 2A del RD 561/1993.

La solicitud irá acompañada de la siguiente documentación:

a) Protocolo del ensayo (anexo 1 RD 561/1993).
b) Compromiso del investigador (anexo 3 RD 561/1993)
c) Informe de la realización y seguimiento del ensayo por parte del Comité Ético de Investigación Clínica debidamente acreditado (anexo 4 RD 651/1993).
d) Conformidad de la Dirección del Centro en que se realizará el ensayo (Dirección médica del hospital o director-gerente de atención primaria) o, en su caso, de la Dirección de la institución sanitaria de que depende dicho centro (anexo 5 RD 561/1993).

La Circular 8/94 de la DGFPS, de 2 de marzo, aplica el RD 561/1993 en lo referente a la intervención administrativa en materia de calificación de un PEI y autorización de un ensayo clínico.

La Circular 18/96 de la DGFPS, de 25 de septiembre, aclara que para poder agilizar los procedimientos de autorización, la documentación que se presente al CEIC podrá ser presentada al mismo tiempo a la AEM con el fin de facilitar el estudio y evaluación del protocolo correspondiente por parte de este Centro. No obstante no podrá contar con la autorización para la realización de los ensayos clínicos hasta no recibir la documentación completa.

La Directiva 2001/20/CE señala que en el caso de ensayos clínicos multicéntricos realizados en el territorio de un solo Estado miembro, los estados miembros establecerán un procedimiento para que se emita un único dictamen, independientemente del número de Comités éticos para dicho Estado miembro (La Instrucción de la Agencia Española del Medicamento para la solicitud de ensayos clínicos ya aclaraba que se adjuntará la documentación completa de al menos uno de los Centros que vayan a participar en el ensayo). En caso de ensayos clínicos multicéntricos realizados simultáneamente en varios Estados miembros, se emitirá un dictamen único para cada uno de los estado miembros en los que se lleve a cabo el ensayo.
Los plazos de tramitación serán los siguientes:

A partir del día de la entrada de la solicitud de autorización del ensayo clínico en la AEM, ésta dispondrá de un plazo de sesenta días naturales para hacer las comprobaciones y observaciones correspondientes, solicitar la información pertinente o autorizar o denegar el ensayo clínico.

A partir del día de la entrada de la última información solicitada, la AEM dispondrá de treinta días para pronunciarse. Se considerarán desestimadas las solicitudes respecto de las cuales no haya recaído resolución expresa dentro de los mencionados plazos (art. 26.2 RD 561/1993).

La autorización de un ensayo clínico fijará el plazo y las condiciones temporales de su realización.

En el caso de ensayos clínicos con medicamentos registrados en España para nuevas dosificaciones (que se puede dar en muchas ocasiones en pediatría), o en general, para condiciones de uso distintas de las que fueron autorizadas, se requerirá un procedimiento de autorización abreviado; la documentación se dirigirá al Comité Ético de Investigación Clínica del lugar que informará y trasladará la documentación a la AEM. El ensayo clínico se entenderá autorizado si en el plazo de 60 días la AEM no deniega la autorización (art. 65.2 LM).

La prorroga de la validez de la autorización será solicitada y justificada por el promotor a la AEM o al Comité Ético de Investigación Clínica, en su caso, y se tramitará en los mismos plazos y con los mismos efectos establecidos en el otorgamiento de la autorización inicial.

Conviene señalar, ya que en el caso de medicamentos huérfanos es importante, el hecho de que una vez finalizado el plazo del ensayo clínico, la continuación de la administración de los productos del ensayo clínico, mientras no estén autorizados como medicamentos para estas condiciones de uso, se regirá por las normas del uso compasivo ( ver apartado elaboración: uso compasivo, de esta página web).

En el caso de que el investigador actúe como promotor que solicita la realización de un ensayo clínico con un preparado en trámite de registro o con un producto en fase de investigación clínica solicitado o concedido, podrá hacer referencia a la documentación presentada por el promotor del PEI o solicitud del registro con una autorización expresa del mismo.

El documento CPMP/EWP/462/1997 establece unas bases generales a tener en cuenta para que las Administraciones competentes autoricen los ensayos clínicos en pediatría.

La denegación definitiva de un ensayo clínico (art. 29 RD 561/1993) se producirá una vez se hayan examinado las alegaciones presentadas, en su caso, por el interesado; se comunicará al Comité Ético de Investigación Clínica, a las Comunidades Autónomas y al promotor, el cual podrá interponer recurso de alzada de acuerdo con la Ley de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común (Ley 30/1992, de 26 de noviembre, BOE del 27, modificada por Ley 4/1999, de 13 de enero, BOE del 14).

10. Informes

Los resultados favorables o desfavorables de cada ensayo clínico, tanto si éste llega a su fin como si se abandona la investigación, deberán ser comunicados a la Agencia Española del Medicamento, sin perjuicio de su comunicación a Comunidades Autónomas correspondientes.

11. Responsabilidad en el archivo de la documentación.

En España, el Real Decreto 561/1993 establece las condiciones y responsabilidades de archivo de la documentación que forma parte del ensayo clínico (art. 21).

El promotor del ensayo es el responsable del archivo de la documentación del ensayo.

El promotor o el propietario de los datos conservará la documentación que a continuación se relaciona durante el período de validez del medicamento:

- Protocolo, incluyendo su justificación, objetivo, diseño estadístico, y metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúe y gestione, así como los pormenores de los productos de investigación que se empleen.
- Los procedimientos normalizados de trabajo.
- Todos los informes escritos sobre el protocolo y los procedimientos.
- El manual del investigador.
- El cuaderno de recogida de datos de cada sujeto.
- El informe final.
- El certificado de auditoría, cuando proceda.

El informe final lo conservarán hasta cinco años después de haberse agotado el plazo de validez del medicamento (cuando se concede una especialidad farmacéutica se da la fecha de caducidad de la misma que como máximo es de cinco años desde la fecha de fabricación, por lo tanto la documentación se archivará como máximo 10 años). En el caso de medicamentos no autorizados como especialidad farmacéutica el plazo estará en función de la fecha de caducidad dada al PEI.

El investigador es el responsable de que los códigos de identificación de los sujetos se conserven durante al menos quince años después de concluido o interrumpido el ensayo.

El hospital, la institución o la consulta privada donde se haya realizado el ensayo deberá archivar las historias clínicas de los pacientes y demás datos originales que se conservarán el máximo período de tiempo que permitan dichos centros.

Los cambios que se produzcan en la posesión de los datos deberán documentarse.

Deberá asegurarse la confidencialidad de los datos y documentos contenidos en el archivo.

En caso de que las autoridades competentes soliciten la documentación archivada deberá ponerse a su disposición.

12. Financiación.

El artículo 67 de la Ley del Medicamento establece que los Comités Éticos de Investigación Clínica podrán requerir información completa sobre las fuentes y cuantía de la financiación del ensayo y la distribución de los gastos.

Los gastos los clasifica en:
- Reembolso de gastos a los pacientes.
- Pagos por análisis especiales o asistencia técnica.
- Compra de aparatos.
- Pagos debidos a los hospitales o a los Centros en que se desarrolla.
- La Investigación por el empleo de sus recursos.
- Incentivos.
- Otros.

13. Publicaciones.

La Ley del Medicamento (art. 69) y el Real Decreto 561/1993 (art. 22), regulan los requisitos para la publicación de los resultados de los ensayos clínicos autorizados.

- Se deberá realizar en revistas científicas y con la mención del Comité Ético de Investigación Clínica correspondiente.
- Se hará constar los fondos obtenidos por el autor del trabajo por o para su realización y la fuente de financiación.
- Se mantendrá el anonimato de los sujetos participantes en el ensayo.
- Los resultados o conclusiones de los ensayos clínicos se comunicarán prioritariamente en publicaciones científicas antes de ser divulgados al público no sanitario.
- No se darán a conocer de modo sensacionalista o prematuro procedimientos de eficacia todavía no determinada o exagerar ésta.
- La publicidad de medicamentos en investigación está absolutamente prohibida.

14. Modificaciones en los protocolos de un ensayo clínico.

a) Si la modificación es relevante requiere autorización de la AEM; para lo cual se presentará:

- Solicitud de autorización del cambio debidamente justificada (modelo 2B RD 561/1993)
- Resumen del protocolo (anexo 1) en el que se incluyen las modificaciones propuestas, firmada por el promotor y el investigador.

- Informe previo de los Comités Éticos de Investigación Clínica involucrados en el mismo.

Se consideran modificaciones relevantes:

- Las que supongan un aumento de riesgo para los sujetos participantes.
- La ampliación del número de centros inicialmente previstos que necesitará la autorización de la AEM.

b) Si la modificación no es relevante se notificará a la AEM.

Las modificaciones se entenderán autorizadas si en el plazo de treinta días naturales siguientes a la entrada de la solicitud a la AEM ésta no ha formulado objeciones a las mismas.

15. Suspensión de un ensayo clínico autorizado.

La realización de un ensayo clínico se suspenderá por:

- Petición justificada del promotor.
- Decisión de la AEM cuando se den las siguientes circunstancias (art 65.5 LM):

a) Se viola la Ley.
b) Se alteran las condiciones de autorización.
c) No se cumplen los principios éticos recogidos en el artículo 60 de la LM y en el RD 561/1993.
d) Para proteger a los sujetos del ensayo.
e) En defensa de la Salud Pública

- Las Comunidades Autónomas, por iniciativa propia o a propuesta del Comité Ético de Investigación Clínica correspondiente, podrán realizar una suspensión cautelar del ensayo clínico cuando se cumpla alguno de los supuestos antes descritos, comunicándolo de inmediato a la AEM.

Información bibliográfica

Mª Asunción Peiré García: Guía Práctica sobre Ensayos clínicos con medicamentos en pediatría. Ediciones SIGNO. Barcelona 2000.